LAD - Lamina-Assosierte domener
Definisjon:
LAD-er er større regioner i kromatin som fysisk assosierer med den indre overflaten av kjernemembranen, nærmere bestemt med nuclear lamina - et filamentøst nettverk ved den indre kjernehinner. PMC+1
Kjennetegn:
-
LAD-er dekker flere megabaser av DNA; studier har identifisert tusenvis av slike domener. PMC+1
-
De er ofte transkripsjonelt inaktive eller har lav genaktivitet - med mange gener som er "slått av». PMC+1
-
De er typisk ‘heterokromatin’-områder, dvs. tett pakkede kromatinstrukturer, med histonmodifikasjoner som markører for stillstand/undertrykking. PMC+1
-
Det finnes to hovedtyper: “konstitutive LAD-er” (cLADs) som er nærmest konstante over celletyper, og “fakultative LAD-er” (fLADs) som kan variere mellom celletyper/derineringstilstander. BioMed Central
Funksjon og betydning:
-
Ved å være forankret i kjernemembranen bidrar LAD-er til organiseringen av kromosomer inne i kjernen og til den tredimensjonale genom-arkitekturen. PMC
-
Lokalisering til kjernemembranen kan bidra til genundertrykking - dvs. gener plassert i LAD-er har ofte lav aktivitet. BioMed Central
-
Forstyrrelser i lamina-kromatin assosiasjon kan være koblet til sykdommer (for eksempel laminopatier) og endringer i kjernearkitektur. BioMed Central
Oppsummert:
Tenk på LAD som “store blokker av kromatin som er limt eller plassert mot kjernehinnen/lamina”, vanligvis i den mer stille delen av genomet.
TAD - Topologisk Assosierte Domains
Definisjon:
TAD-er er regioner i genomet hvor DNA-sekvenser innenfor samme domene har relativt høy frekvens av fysisk kontakt seg imellom, og lavere kontakt med sekvenser utenfor domenet. BioMed Central+1
Kjennetegn:
-
Typisk størrelse: hos mennesker ofte hundre tusen til noen få millioner basepar. Wikipedia+1
-
Grensene (boundary) til TAD-ene har ofte spesifikke proteinsignaturer, f.eks. bindesteder for CTCF og for kompleksene som holder kromatin sammen (som Cohesin). BioMed Central+1
-
TAD-ene er relativt stabile mellom celletyper - mange grenser er konservative. BioMed Central+1
Funksjon og betydning:
-
TAD-ene antas å fungere som regulatoriske domener: enhansere (regulerende DNA-elementer) og promoter-regioner innenfor samme TAD har større sannsynlighet for å interagere. Dermed kan TAD-er bidra til å “avgrense” hvilke regulatoriske elementer påvirker hvilke gener. BioMed Central+1
-
Ved brudd eller endringer i TAD-grenser kan feilinteraksjoner oppstå (f.eks. en enhancer kommer til å regulere feil gen), som i enkelte tilfeller knyttes til sykdom. Nature
Oppsummert:
TAD er som “indre rom” eller “nabolag” i genomet hvor DNA-elementene snakker mer med hverandre inni rommet enn med naboene utenfor.
Forholdet mellom LAD og TAD
-
LAD-er og TAD-er er ikke det samme, men de bidrar begge til den tredimensjonale organiseringen av genomet.
-
LAD-er = radial posisjon (mot kjernehinnen) og ofte repressive blokker; TAD-er = lokal 3D-struktur og regulatoriske enheter.
-
I noen tilfeller kan TAD-er inneholde områder som er i LAD-kontekst - det vil si at et TAD kan være plassert nær lamina og være i en relativt inaktiv tilstand.
-
Det er vist at LAD-er kan påvirke kromatinkontaktmønstre og TAD-struktur gjennom plassering og kromatinstatus.